Мы не будем останавливаться на вопросе о том, откуда пришел вирус, а также на механизме заражения клеток: все это уже подробно описывалось в нашей первой статье. Если Вам стало что-то непонятно в этом тексте, попробуйте для начала прочитать первый материал.
На этот раз мы поговорим о способах борьбы с вирусом: как человечество планирует дальше жить с одним из самых опасных вирусов на планете.
Чудесное выздоровление
В научном мире существует сленговое выражение «берлинский пациент», которое, на самом деле, относится даже не к одному конкретному человеку. Впервые феномен берлинского пациента был описан в 1998 году, когда в крови у человека, пожелавшего остаться анонимным, после экспериментальной терапии была обнаружена низкая вирусная нагрузка, после чего пациент отказался от специфического лечения для инфицированных ВИЧ – антиретровирусной терапии (АРТ). Почему уровень вирусной нагрузки снизился, медики до сих пор не знают. Какое-то время считалось, что причиной всему являлся аллель HLA-B57, который ассоциирован с подавлением активности вируса, однако большинство людей с таким же вариантом гена не проявляют резистентности к ВИЧ.
Вторым берлинским пациентом был Тимоти Рэй Браун, который принимал препараты АРТ с 1995 года, и которому поставили лейкемию в 2006 году. Ему провели трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (клеток, способных превращаться в новые клетки крови) от донора с особой мутацией гена CCR5, кодирующего одноименный белок, после чего пациент вылечился от ВИЧ и навсегда вошел в историю.
Естественный фаерволл
С белком CCR5 вообще связано много надежд.
CCR5 синтезируется, в частности, Т-клетками, основными клетками-мишенями для ВИЧ, и является рецептором хемокинов – небольших информационных молекул, которые обеспечивают согласованность работы иммунной системы, а также выполняют множество других жизненно важных функций в организме. CCR5 является основным корецептором ВИЧ и участвует в распространении вируса от клетки к клетке. CCR5-специфические антитела были обнаружены у контактировавших с вирусом, но неинфицированных людей, а также в подгруппе ВИЧ-серопозитивных пациентов (уже зараженных ВИЧ, в чьей крови присутствуют антитела к вирусу, однако никаких внешних проявлений болезни еще нет). Это говорит о том, что естественная аутоиммунная реакция существует и может потенциально играть наиважнейшую роль в борьбе с ВИЧ. Такой естественный иммунитет пробудил огромный научный интерес к исследованиям CCR5.
Открытие генетического разнообразия в популяции по гену CCR5, которое связывается с ВИЧ-резистентностью,, побудило ученых на разработки препаратов-ингибиторов связывания и исследования антител, которые были бы способны нейтрализовать ВИЧ. Некоторые из этих продуктов в настоящее время проходят оценку в клинических испытаниях. Например, группой ученых из США было показано, что для стимуляции иммунной системы и передачи информации между иммунными клетками необходимы одновременные экспрессия и кооперация между CCR5 и CXCR4 (еще одним рецептором, который может быть использован ВИЧ для прикрепления к Т-клеткам). Объединение двух рецепторов в сигнальный комплекс, который активирует различные функции Т-клеток, может играть ключевую роль в пластичности и приспособляемости хемокинов, то есть значительно продвинуть нас в борьбе с вирусом.
Уровни экспрессии CCR5 могут варьироваться у отдельных лиц, при этом не затрагивая иммунной функции. Эти изменения отражают генетические факторы и экологические стимулы. Так, например, у европейцев и африканцев, проживающих в Африке (возможно, из-за паразитарных инфекций, широко распространенных на континенте), наблюдаются более высокие уровни экспрессии и активации иммунной системы по сравнению с европейцами и африканцами, проживающими в Европе. Были описаны случаи, когда у неинфицированных людей, контактировавших с ВИЧ и проявляющих высокую естественную резистентность к вирусу, прекращалась экспрессия CCR5.
Снижение и полное прекращение экспрессии были также обнаружены у некоторых этнических групп по всему миру, например, у кавказцев. Одна из мутаций, дельта-32-мутация гена CCR5, первая из описанных, вызывает делецию (удаление) в последовательности нуклеотидов гена рецептора. Укороченный вариант белка утрачивает возможность выполнять свои функции по сцеплению молекул. Люди, гомозиготные по данной мутации, рождаются невосприимчивыми к ВИЧ, так как она делает невозможным прикрепление вируса к клетке, и, как следствие, его распространение в организме. Некоторые ученые также полагают, что возможно искусственное создание мутации рецептора, что поможет человечеству наконец победить ВИЧ.
Чаще всего мутация встречается в Европе, особенно в Северной. Интересно отметить, что у представителей славянских этносов также широко распространена дельта-32-мутация. Например, частота ее встречаемости среди русских и украинцев, по некоторым данным, может составлять до 20-21%, часть из них являются гетерозиготными носителями. К сожалению, чем дальше от Европы находится историческое проживание этноса человека, тем меньше вероятность наличия у него мутации.
Пока лечение, использующее CCR5, является чем-то из области пусть и научной, но все же фантастики. В настоящее время не разработано лекарственных средств, позволяющих полностью излечиться: прием препаратов пожизненный, все лекарства лишь замедляют процесс перехода ВИЧ-инфекции в терминальную стадию. При условии получения терапии беременной женщиной значительно снижается риск заражения ребенка, также он снижается при условии приема препаратов половыми партнерами, один из которых является носителем вируса. Производство же препарата, который полностью избавит пациента от ВИЧ, пока что проблематично: геном вируса как бы встраивается в геном человеческой клетки.
Временная оборона
На сегодняшний день люди борются с развитием СПИДа при помощи АРТ, благодаря которой пациенты могут вести обычный образ жизни, а их продолжительность жизни значительно увеличивается. Основными целями АРТ являются стабилизация уровней CD4+-Т-клеток (основных мишеней вируса) и вирусной нагрузки. Так как ВИЧ обладает высокой способностью к изменчивости, АРТ обычно включает в себя сразу несколько препаратов, которые ингибируют различные процессы «жизненного» цикла вируса.
Сначала вирус должен проникнуть в клетку. Держите ингибиторы прикрепления и слияния, объединенных общим названием – ингибиторы проникновения. Следующая стадия – обратная транскрипция, то есть переписывание ДНК на матрице РНК (в норме происходит все наоборот, что понятно из названия). Для подавления этого процесса используют ингибиторы обратной транскриптазы. Для предотвращения слияния патологической ДНК с ДНК клетки-мишени существуют ингибиторы интегразы, то есть ферменты, подавляющие интеграцию двух молекул. Для предотвращения образования вирусных белков существуют ингибиторы транскрипции и так далее. Из того, что в любой момент что-то может пойти не так, напрашивается довольно очевидный вывод о неэффективности монотерапии, – применения одного препарата вместо целого комплекса. Этот факт был подтвержден крупными исследованиями, поэтому в настоящее время применяются обычно сразу три или четыре препарата.
Однако выработка резистентности к определенному препарату – это вполне нормальное явление. В этом случае пациенту предлагается другое лекарство, замедляющее данный этап развития ВИЧ в организме. Резистентность может выработаться также при нерегулярном употреблении препаратов. В случае, если вирус быстро мутирует, он может перестать воспринимать сразу несколько препаратов, и тогда подбор эффективного варианта АРТ для конкретного пациента становится крайне затруднительным. Именно поэтому всем проходящим терапию необходимо строжайшим образом соблюдать режим приема лекарств: малейшее отклонение от него может сказаться на продолжительности жизни. Важно также понимать, что АРТ не только помогает самому пациенту прожить как можно дольше, но и снижает его заразность в целом, так что прием препаратов в данном случае является не только ответственностью перед самим собой, но и перед окружающими, близкими людьми.
Одной из последних разработок в области АРТ является препарат, который в перспективе исключит передачу ВИЧ при половом контакте. Лекарственное средство долутегравир может значительно уменьшать вирусную нагрузку в сперматозоидах за счет уничтожения вируса в семенниках мужчин. Подобные разработки нужны, конечно, не только для того, чтобы избавиться от необходимости пользоваться барьерными методами контрацепции, но и для того, чтобы значительно снизить процент случайного заражения.
Предотвращение угрозы
После обнаружения вируса в 1980-х годах ученые оптимистично обещали, что вакцина не заставит себя ждать, нужно всего лишь подождать пару лет. Несмотря на огромное количество исследований, ее до сих пор нет, но работа в этом направлении ведется крайне масштабная. В настоящее время ученые представляют себе два эффекта от вакцинации: предотвращение инфицирования и снижение вирусной нагрузки у ВИЧ-положительных пациентов. Одним из перспективных направлений является работа с антителами, которые могут атаковать ВИЧ.
По результатам исследований антител действительно можно заключить, что организм потенциально способен защищаться от ВИЧ, подтверждением чему является феномен нонпрогрессоров. Нонпрогрессоры – это люди, у которых были обнаружены антитела к вирусу, однако на протяжении достаточно длительного времени никаких признаков болезни не последовало, при этом уровень лимфоцитов у них был стабильно выше 500 кл/мкл безо всякой АРТ. Некоторые из нонпрогрессоров живут с положительным статусом десятилетиями, не получая никакой терапии, при этом СПИД у них не развивается. Так как мы знаем форму поверхностных белков ВИЧ вплоть до атомарного уровня, представляется возможным выделение необходимых антител, которые будут бороться с вирусом.
Наиболее вероятными объяснениями существования нонпрогрессоров являются всевозможные мутации, мутации вышеупомянутого рецептора CCR5, различные виды митохондриальной ДНК, разные виды главного комплекса гистосовместимости (это такие крутые молекулы-антигены, которые играют чуть ли не самую важную роль в распознавании чужеродного вмешательства в хорошо отлаженную систему функционирования организма и в развитии в зависимости от этого иммунной реакции) и еще куча других менее популярных гипотез, но, вероятнее всего, феномен является причиной комплексного воздействия всех механизмов. Исходя из всего этого, ученые пытаются найти способ создать универсальную вакцину. Например, некоторую эффективность показала вакцина, протестированная в Таиланде совместно с учеными из США, в 2009 году. Исследователи поспешили сообщить миру о положительных результатах. В одной из исследованных групп уровень ВИЧ-инфекции был снижен на 31.2% по сравнению с группой контроля: в группе, получавшей настоящую вакцину, ВИЧ заразился 51 человек. При этом в группе контроля вирусом заразилось 74 человека.
Надо отметить, что в России также идут клинические испытания вакцины от ВИЧ. Разработчики обращают внимание, что введение такого препарата пациенту, получающему АРТ, может приводить к разрушению «запасов» вируса. Вакцина российских исследователей воздействует на один из видов вируса, ВИЧ-1 подтипа А, который наиболее распространен в России, а также в Западной Африке. Однако и тут имеются свои сложности: как минимум – недостаточное количество исследований для повсеместного запуска в производство и недостаточное финансирование. Также для испытаний необходимы люди, которые непосредственно не заражены. В случае неудачного проведения эксперимента людям грозит заражение ВИЧ.
Существует также специальная некоммерческая организация HVTN (HIV Vaccine Trials Network), цель которой – объединение знаний исследователей в области вакцины от ВИЧ. Как правило, ученые проводят исследования на людях, попросив их о том, чтобы они дали согласие принимать лекарства, чья эффективность и безопасность не была доказана, хотя они и были испытаны предварительно на животных. В HVTN многие современные исследователи пользуются результатами предыдущих испытаний на людях. Исследование вакцины против ВИЧ требует несколько больших мер предосторожности, чем обычно. Поэтому с самого начала исследований был создан специальный Общественный консультативный совет в дополнение к обычному контролю. В совете любой член сообщества может прокомментировать текущее состояние безопасности, этичности, эффективности или вообще любой аспект проведения исследования.
В октябре 2009 года HVTN запустила клиническое исследование, HVTN 505, проводившееся при поддержке Национального института аллергии и инфекционных заболеваний США. Однако вакцинация была остановлена в 2013 году в связи с результатами, говорящими о неэффективности вакцины в предотвращении инфицирования и снижении вирусной нагрузки. Тем не менее все участники по-прежнему продолжают находиться под наблюдением и контролем медиков для выявления долгосрочной перспективы от использования вакцины. Отмечается, что организаторы не надеялись на эффективность вакцины в качестве метода профилактики, однако ожидали, что она ответит на возникающие в ходе разработок вопросы и поможет исследователям принять решение о том, в каком направлении двигаться дальше. Сейчас же проводится масштабное исследование варианта вакцины HVTN 702, которое продлится до 2020 года.
Может показаться, что годы исследований не дали человечеству ничего, но не следует забывать, что нам понадобилось целых 47 лет для создания вакцины против полиомиелита после того, как был выявлен вызывающий заболевание микроб. Вакцина против кори была изобретена через 42 года. Так что паниковать можно начинать только лет через 10-15.
А может и вовсе не стоит начинать, ведь недавнее исследование все того же Национального института аллергии и инфекционных заболеваний выявило антитело N6, способное блокировать до 98% всех известных штаммов ВИЧ. Эксперты говорят о том, что N6 связывается с частью оболочки ВИЧ и предотвращает возможность прикрепления к иммунным клеткам.
Да и в целом ВИЧ-положительный статус сейчас не рассматривается врачами как приговор: еще в 2013 году в авторитетном журнале The Lancet была опубликована статья, чей заголовок определяет современное отношение к инфекции: “Конец СПИДа: ВИЧ-инфекция как хроническое заболевание” (The end of AIDS: HIV infection as a chronic disease). Если кратко, то в ней говорится о том, что разработка вакцины – это, конечно, первостепенная цель всех исследований, посвященных ВИЧ, однако задуматься о более праздных аспектах борьбы с вирусом тоже было бы не лишним, так как значительное снижение количества новых инфицирований и смертей по всему миру очевидно, при этом возросло количество людей, постоянно применяющих АРТ. И что именно на облегчении их жизни исследователям было бы неплохо сосредоточиться.
***
Пожалуй, самым эффективным методом борьбы с ВИЧ-инфекцией до сих пор являются превентивные меры: распространение информации о путях заражения и мерах предосторожности. Самые простые меры, которые каждый из нас вполне в состоянии предпринимать – это использование презервативов и одноразовых игл. Самые банальные и очевидные методы борьбы, как ни странно, являются наиболее эффективными.
