Почти все заболевания человека имеют генетическую предрасположенность. Однако в структуре заболеваний есть и чисто генетические заболевания, развивающиеся в ста процентах случаев при наличии определенной мутации у особи.
Полина Соболенко рассказывает про самые удивительные из них.
Сон занимает в физиологии человека одно из наиболее важных мест: в это время усиливаются процессы восстановления поврежденных тканей, снижается нагрузка на внутренние органы, происходит трансформация кратковременной памяти в долговременную, а также отмечается стабилизация эмоционального фона. Но что если в процесс сна вмешаются генетические нарушения?
Одним из редчайших наследственных заболеваний является фатальная семейная бессонница, наследуемая по аутосомно-доминантному типу и наиболее часто проявляющаяся у лиц старше 30 лет. Болезнь известна еще с эпохи Возрождения, а полное описание ей дал итальянский врач Игнацио Ройтер в 1979 г. на основе наблюдений за лицами, умиравшими от бессонницы.
Первыми признаками этой болезни являются всё более тяжелые панические атаки и фобии, а также прогрессирующие нарушения процесса засыпания. Затем, вследствие ухудшения качества сна и повреждения нервных ядер таламуса, отмечается появление галлюцинаций, а вскоре больной и вовсе теряет способность к засыпанию, перестает реагировать на внешние раздражители и умирает.
Причиной развития фатальной семейной бессоницы считают мутацию в кодоне 178 гена PRNP, расположенного в 20 хромосоме, где аспарагиновая кислота заменяет аминокислоту аспарагин. Белок, синтезирующийся с этого фрагмента ДНК, изменяет форму и конфигурацию, превращаясь в прион, который при взаимодействии с нормальными белками организма запускает цепную реакцию превращения их в прионы. Аномальный белок вскоре начинает откладываться в нейронах таламуса, нарушая процессы возбуждения и торможения центров сна, центр засыпания становится нечувствительным к возбуждающим влияниям других отделов центральной нервной системы. Снотворные средства в данном случае неэффективны, в наше время осуществляется разработка методов генной терапии этой болезни.
***
Впрочем, существует и заболевание, заставляющее человека засыпать в неожиданное время и в неподходящем месте. Нарколепсия чаще развивается у молодых мужчин, провоцирующим фактором является любая вирусная инфекция. Механизм развития этой болезни связан с нарушением синтеза орексинов – гипоталамических пептидов, осуществляющих регуляцию смены фаз сна, что приводит к укорочению фазы медленного сна до 20 минут. При этом дневные «приступы сна» по сути своей являются фазами быстрого сна, однако после таких приступов больной чувствует себя отдохнувшим. Лечение нарколепсии сводится к облегчению её симптомов и включает прием психостимуляторов и антидепрессантов.
***
В связи с широким распространением и увеличением доступности средств массовой информации некоторые наследственные болезни, в силу своей необычности, приобрели широкую известность. Одним из таких заболеваний с уверенностью можно назвать прогрессирующую липодистрофию, придающую ребенку вид старика. Такие изменения обусловлены мутацией клеток иммунной системы (преимущественно лимфоцитов) и развитием аутоиммунного процесса, убивающего жировые клетки. Жировой слой исчезает, натяжение кожи уменьшается и появляются морщины, провисание кожи и другие «признаки старости». Лечение заключается в проведении косметических процедур для коррекции внешнего вида, но и они оказывают лишь временный эффект.
Развитие того или иного вида ткани в разных участках тела определяется рядом генов, и «поломки» того или иного участка гена могут привести к страшным последствиям. Болезнь Мюнхеймера, также называемая прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазией (ФОП), является очень редкой и тяжелой патологией, при которой соединительная ткань постепенно замещается костью, что приводит к значительным внешним дефектам, с одной стороны, и ограничению подвижности человека, вплоть до полной невозможности произвольных движений, с другой. Первые упоминания болезни с идентичными симптомами относятся к XVII-XVIII вв., когда врачи Гай Пэйтин и Джон Фрэк независимо друг от друга описывают пациентов со «значительными костными деформациями и набуханиями по всей спине». Данное заболевание имеет аутосомно-доминантный тип наследования, но зачастую больные не успевают оставить потомство, а потому значительную долю пораженных составляют люди, в геноме которых произошла спонтанная мутация.
В 2006 г. исследовательская группа из Университета штата Пенсильвания открыла ген, мутация в котором приводит к этому заболеванию. Чтобы идентифицировать связь заболевания с хромосомой в геноме, был проведен анализ пяти семей с самыми однозначными проявлениями болезни. Ген был идентифицирован и выделен во второй паре хромосом. Было сделано предположение о том, что генные блокаторы мутаций способны сдерживать рост костной ткани в воспаленных участках мышц, сухожилий и апоневрозов. Препараты такого рода (например, Паловаротен) успешно прошли испытание на лабораторных мышах, а с 2014 г. проводятся клинические испытания на людях.
***
Однако ограничить объем выполняемых движений может не только окостенение мышц и сухожилий. Болезнь Шарко-Мари-Тута, или наследственная мотосенсорная нейропатия, была впервые описана в 1886 г., основными ее симптомами являются слабость в конечностях, отсутствие рефлексов, таких как коленный, нарушения чувствительности нервов и утрата координации движений. К текущему моменту описано 23 локуса, где может происходить мутация, вызывающая данные проявления, наиболее распространенной формой при этом является НМСН-1А. Причиной развития такой нейропатии является нарушение кроссинговера (обмена данными между парами хромосом во время деления) в 17-й паре хромосом, следствием которого является появление хромосомы с двойной дозой гена РМР22.
Увеличение экспрессии белка РМР22 приводит к избыточной миелинизации нервного волокна, сопровождающейся прорастанием соединительной ткани внутрь нервного ствола. Нерв утолщается, но соотношение оболочки и непосредственно нервного волокна существенно меняется, и происходит сдавление нейронов миелиновой оболочкой, а разросшаяся соединительная ткань значительно снижает скорость проведения импульса по волокну. Рефлексы, регулирующие мышечный тонус, постепенно ослабевают, что проявляется в виде размашистости движений, уменьшении точности мелкой моторики и деградации мышечной ткани.
Известно, что все белки нашего организма кодируются последовательностями нуклеотидов в ДНК. Теоретически «поломке» может быть подвержен любой из великого множества пептидов, полипептидов и белковых соединений. Не является исключением и коллаген, при нарушении структуры которого формируется болезнь Элерса-Данлоса, которая проявляется в виде гиперрастяжимости кожи и множественных деформаций соединительной ткани, также патологически увеличивается объем движений в суставах. Даже небольшое ранение имеет большой срок заживления, оставляя после себя грубые рубцы. Это происходит из-за того, что атипичный коллаген имеет неправильную форму, и в структуре ткани он занимает неверное положение и не обеспечивает поддержание формы сухожилий и хрящевой ткани. Лечение этой болезни исключительно симптоматическое, профилактика нежелательных последствий включает в себя ограничение физических нагрузок, исключение серьезных травм, белковую диету.
Синдром Тетра-Амелия – это последствие мутации гена WNT3 в 17-й хромосоме, внешне проявляющееся отсутствием всех четырех конечностей. Вообще гены группы WNT несут информацию, необходимую для правильного развития эмбриона и закладки всех органов и систем. Рецессивная мутация гена WNT3 нарушает нормальный синтез белков в областях закладки конечностей, при этом могут наблюдаться и другие тяжелые пороки развития головы, скелета, сердца, половых органов. К сожалению, дети, страдающие данным заболеванием, часто рождаются мертвыми.
Иногда мутации могут проходить незаметно, а иногда – вызывать тяжелейшие нарушения в строении и функционировании организма. Написан не один том с описанием всех известных генетических заболеваний. Задача врачей – научиться исправлять случайные ошибки нашего генетического кода.
